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VIENNA: Un romanzo sistema dopaminergico Il modello organoide offre informazioni sul suo complicato funzionamento e sulle possibili implicazioni morbo di Parkinson.
Il modello, costruito dal gruppo di Jurgen Knoblich presso l’Istituto di biotecnologia molecolare dell’Accademia austriaca delle scienze (IMBA), imita la struttura, la connessione e la funzionalità del dopaminergico sistema.
Lo studio, pubblicato su Nature Methods, rivela inoltre che l’esposizione cronica alla cocaina ha conseguenze a lungo termine sul circuito dopaminergico, anche dopo l’astinenza.
Una corsa completata, la dose mattutina di caffeina, l’odore dei biscotti nel forno: questi momenti gratificanti sono tutti dovuti a un colpo del neurotrasmettitore dopamina, rilasciato dai neuroni in una rete neurale nel nostro cervello, chiamata “via della ricompensa dopaminergica”. “. Oltre a mediare il sentimento di “ricompensa”, i neuroni dopaminergici svolgono anche un ruolo cruciale nel controllo motorio fine, che in malattie come il morbo di Parkinson viene perso. Nonostante l’importanza della dopamina, le caratteristiche chiave del sistema non sono ancora state comprese e non esiste alcuna cura per la malattia di Parkinson. Nel loro nuovo studio, il gruppo di Jurgen Knoblich dell’IMBA ha sviluppato un modello organoide del sistema dopaminergico, che ricapitola non solo la morfologia e le proiezioni nervose del sistema, ma anche la sua funzionalità.
Tremore e perdita del controllo motorio sono sintomi caratteristici della malattia di Parkinson e sono dovuti alla perdita di neuroni che rilasciano il neurotrasmettitore dopamina, chiamati neuroni dopaminergici. Quando i neuroni dopaminergici muoiono, si perde il controllo motorio e i pazienti sviluppano tremori e movimenti incontrollabili. Sebbene la perdita di neuroni dopaminergici sia cruciale nello sviluppo della malattia di Parkinson, i meccanismi con cui ciò avviene e come possiamo prevenire – o addirittura riparare – il sistema dopaminergico non sono ancora compresi.
I modelli animali per la malattia di Parkinson hanno fornito alcune informazioni sulla malattia di Parkinson, tuttavia poiché i roditori non sviluppano naturalmente la malattia di Parkinson, gli studi sugli animali si sono rivelati insoddisfacenti nel ricapitolare le caratteristiche distintive della malattia. Inoltre, il cervello umano contiene molti più neuroni dopaminergici, che si collegano in modo diverso all’interno del cervello umano, inviando proiezioni allo striato e alla corteccia. “Abbiamo cercato di sviluppare un modello in vitro che ricapitola queste caratteristiche umane nei cosiddetti organoidi cerebrali”, spiega Daniel Reumann, già studente di dottorato nel laboratorio di Jurgen Knoblich all’IMBA e primo autore dell’articolo. “Gli organoidi cerebrali sono strutture tridimensionali derivate da cellule staminali umane, che possono essere utilizzate per comprendere sia lo sviluppo che il funzionamento del cervello umano”, spiega ulteriormente.
Il team ha prima sviluppato modelli organoidi del cosiddetto mesencefalo ventrale, striato e corteccia – le regioni collegate dai neuroni nel sistema dopaminergico – e poi ha sviluppato un metodo per fondere insieme questi organoidi. Come accade nel cervello umano, i neuroni dopaminergici dell’organoide del mesencefalo inviano proiezioni agli organoidi dello striato e della corteccia. “In modo piuttosto sorprendente abbiamo osservato un’elevata innervazione dopaminergica e la formazione di sinapsi tra i neuroni dopaminergici e i neuroni dello striato e della corteccia”, ricorda Reumann.
Per valutare se questi neuroni e sinapsi sono funzionali, il team ha collaborato con il gruppo di Cedric Bardy della SAHMRI e della Flinders University, in Australia, per indagare se i neuroni in questo sistema inizierebbero a formare reti neurali funzionali. E infatti, quando i ricercatori hanno stimolato il mesencefalo che contiene neuroni dopaminergici, i neuroni nello striato e nella corteccia hanno risposto alla stimolazione. “Abbiamo modellato con successo il circuito dopaminergico in vitro, poiché le cellule non solo si collegano correttamente, ma funzionano anche insieme”, riassume Reumann.
Il modello organoide del sistema dopaminergico potrebbe essere utilizzato per migliorare le terapie cellulari per la malattia di Parkinson. Nei primi studi clinici, i ricercatori hanno iniettato nello striato precursori dei neuroni dopaminergici, per cercare di compensare l’innervazione naturale perduta. Tuttavia, questi studi hanno avuto risultati contrastanti. In collaborazione con il laboratorio di Malin Parmar presso l’Università di Lund, in Svezia, il team ha dimostrato che le cellule progenitrici dopaminergiche iniettate nel modello organoide dopaminergico maturano nei neuroni ed estendono le proiezioni neuronali all’interno dell’organoide. “Il nostro sistema organoide potrebbe fungere da piattaforma per testare le condizioni per le terapie cellulari, permettendoci di osservare come si comportano le cellule precursori in un ambiente umano tridimensionale”, spiega Jurgen Knoblich, l’autore corrispondente dello studio. “Ciò consente ai ricercatori di studiare come differenziare i progenitori in modo più efficiente e fornisce una piattaforma che consente di studiare come reclutare assoni dopaminergici in regioni bersaglio, il tutto in modo ad alto rendimento.”
I neuroni dopaminergici si attivano anche ogni volta che ci sentiamo ricompensati, formando così la base del “percorso della ricompensa” nel nostro cervello. Ma cosa succede quando la segnalazione dopaminergica è disturbata, come nella dipendenza? Per indagare su questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato un noto inibitore della ricaptazione della dopamina, la cocaina. Quando gli organoidi sono stati esposti cronicamente alla cocaina, per oltre 80 giorni, il circuito dopaminergico è cambiato funzionalmente, morfologicamente e trascrizionalmente. Questi cambiamenti persistevano anche quando l’esposizione alla cocaina veniva interrotta 25 giorni prima della fine dell’esperimento, che simulava la condizione di astinenza. “Anche dopo quasi un mese dall’interruzione dell’esposizione alla cocaina, gli effetti della cocaina sul circuito dopaminergico erano ancora visibili, il che significa che ora possiamo indagare quali sono gli effetti a lungo termine della sovrastimolazione dopaminergica in un sistema in vitro specifico per l’uomo”, Reumann riassume.
Il modello, costruito dal gruppo di Jurgen Knoblich presso l’Istituto di biotecnologia molecolare dell’Accademia austriaca delle scienze (IMBA), imita la struttura, la connessione e la funzionalità del dopaminergico sistema.
Lo studio, pubblicato su Nature Methods, rivela inoltre che l’esposizione cronica alla cocaina ha conseguenze a lungo termine sul circuito dopaminergico, anche dopo l’astinenza.
Una corsa completata, la dose mattutina di caffeina, l’odore dei biscotti nel forno: questi momenti gratificanti sono tutti dovuti a un colpo del neurotrasmettitore dopamina, rilasciato dai neuroni in una rete neurale nel nostro cervello, chiamata “via della ricompensa dopaminergica”. “. Oltre a mediare il sentimento di “ricompensa”, i neuroni dopaminergici svolgono anche un ruolo cruciale nel controllo motorio fine, che in malattie come il morbo di Parkinson viene perso. Nonostante l’importanza della dopamina, le caratteristiche chiave del sistema non sono ancora state comprese e non esiste alcuna cura per la malattia di Parkinson. Nel loro nuovo studio, il gruppo di Jurgen Knoblich dell’IMBA ha sviluppato un modello organoide del sistema dopaminergico, che ricapitola non solo la morfologia e le proiezioni nervose del sistema, ma anche la sua funzionalità.
Tremore e perdita del controllo motorio sono sintomi caratteristici della malattia di Parkinson e sono dovuti alla perdita di neuroni che rilasciano il neurotrasmettitore dopamina, chiamati neuroni dopaminergici. Quando i neuroni dopaminergici muoiono, si perde il controllo motorio e i pazienti sviluppano tremori e movimenti incontrollabili. Sebbene la perdita di neuroni dopaminergici sia cruciale nello sviluppo della malattia di Parkinson, i meccanismi con cui ciò avviene e come possiamo prevenire – o addirittura riparare – il sistema dopaminergico non sono ancora compresi.
I modelli animali per la malattia di Parkinson hanno fornito alcune informazioni sulla malattia di Parkinson, tuttavia poiché i roditori non sviluppano naturalmente la malattia di Parkinson, gli studi sugli animali si sono rivelati insoddisfacenti nel ricapitolare le caratteristiche distintive della malattia. Inoltre, il cervello umano contiene molti più neuroni dopaminergici, che si collegano in modo diverso all’interno del cervello umano, inviando proiezioni allo striato e alla corteccia. “Abbiamo cercato di sviluppare un modello in vitro che ricapitola queste caratteristiche umane nei cosiddetti organoidi cerebrali”, spiega Daniel Reumann, già studente di dottorato nel laboratorio di Jurgen Knoblich all’IMBA e primo autore dell’articolo. “Gli organoidi cerebrali sono strutture tridimensionali derivate da cellule staminali umane, che possono essere utilizzate per comprendere sia lo sviluppo che il funzionamento del cervello umano”, spiega ulteriormente.
Il team ha prima sviluppato modelli organoidi del cosiddetto mesencefalo ventrale, striato e corteccia – le regioni collegate dai neuroni nel sistema dopaminergico – e poi ha sviluppato un metodo per fondere insieme questi organoidi. Come accade nel cervello umano, i neuroni dopaminergici dell’organoide del mesencefalo inviano proiezioni agli organoidi dello striato e della corteccia. “In modo piuttosto sorprendente abbiamo osservato un’elevata innervazione dopaminergica e la formazione di sinapsi tra i neuroni dopaminergici e i neuroni dello striato e della corteccia”, ricorda Reumann.
Per valutare se questi neuroni e sinapsi sono funzionali, il team ha collaborato con il gruppo di Cedric Bardy della SAHMRI e della Flinders University, in Australia, per indagare se i neuroni in questo sistema inizierebbero a formare reti neurali funzionali. E infatti, quando i ricercatori hanno stimolato il mesencefalo che contiene neuroni dopaminergici, i neuroni nello striato e nella corteccia hanno risposto alla stimolazione. “Abbiamo modellato con successo il circuito dopaminergico in vitro, poiché le cellule non solo si collegano correttamente, ma funzionano anche insieme”, riassume Reumann.
Il modello organoide del sistema dopaminergico potrebbe essere utilizzato per migliorare le terapie cellulari per la malattia di Parkinson. Nei primi studi clinici, i ricercatori hanno iniettato nello striato precursori dei neuroni dopaminergici, per cercare di compensare l’innervazione naturale perduta. Tuttavia, questi studi hanno avuto risultati contrastanti. In collaborazione con il laboratorio di Malin Parmar presso l’Università di Lund, in Svezia, il team ha dimostrato che le cellule progenitrici dopaminergiche iniettate nel modello organoide dopaminergico maturano nei neuroni ed estendono le proiezioni neuronali all’interno dell’organoide. “Il nostro sistema organoide potrebbe fungere da piattaforma per testare le condizioni per le terapie cellulari, permettendoci di osservare come si comportano le cellule precursori in un ambiente umano tridimensionale”, spiega Jurgen Knoblich, l’autore corrispondente dello studio. “Ciò consente ai ricercatori di studiare come differenziare i progenitori in modo più efficiente e fornisce una piattaforma che consente di studiare come reclutare assoni dopaminergici in regioni bersaglio, il tutto in modo ad alto rendimento.”
I neuroni dopaminergici si attivano anche ogni volta che ci sentiamo ricompensati, formando così la base del “percorso della ricompensa” nel nostro cervello. Ma cosa succede quando la segnalazione dopaminergica è disturbata, come nella dipendenza? Per indagare su questa domanda, i ricercatori hanno utilizzato un noto inibitore della ricaptazione della dopamina, la cocaina. Quando gli organoidi sono stati esposti cronicamente alla cocaina, per oltre 80 giorni, il circuito dopaminergico è cambiato funzionalmente, morfologicamente e trascrizionalmente. Questi cambiamenti persistevano anche quando l’esposizione alla cocaina veniva interrotta 25 giorni prima della fine dell’esperimento, che simulava la condizione di astinenza. “Anche dopo quasi un mese dall’interruzione dell’esposizione alla cocaina, gli effetti della cocaina sul circuito dopaminergico erano ancora visibili, il che significa che ora possiamo indagare quali sono gli effetti a lungo termine della sovrastimolazione dopaminergica in un sistema in vitro specifico per l’uomo”, Reumann riassume.
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