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In un continuo test clinicoi ricercatori stanno testando se una sola dose di una nuova terapia genica potrebbe curare efficacemente il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) le infezioni sono sicure per l’uomo.
La terapia, denominata EBT-101, prevede l’utilizzo Modifica del gene CRISPR-Cas9 per curare l’HIV. Questa potenziale strategia di trattamento è stata studiata in modelli animali sin dal sviluppo di CRISPR-Cas9 nel 2012. Tuttavia, questa è la prima volta che un trattamento di modifica genetica per l’HIV viene provato sugli esseri umani. IL ultimi dati dello studio suggeriscono che l’EBT-101 è sicuro alle dosi testate, ma non sappiamo ancora se cura l’HIV.
Secondo il Programma delle Nazioni Unite contro l’HIV/AIDS (UNAIDS)Nel 2022, circa 39 milioni di persone in tutto il mondo convivevano con l’HIV e nello stesso anno si sono verificati circa 630.000 decessi correlati all’AIDS, rendendo l’HIV un onere continuo per la salute pubblica. Non esiste un vaccino o una cura facilmente accessibile per l’HIV, sebbene a una manciata di persone sono state effettivamente curate attraverso trapianti intensivi di cellule staminali.
Lo studio EBT-101 “rappresenta un importante passo avanti nello sviluppo di questa tecnologia per il trattamento di malattie e infezioni umane, compreso l’HIV”, Tommaso Speranzaun professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso la Northwestern University che non era coinvolto nel lavoro, ha detto a WordsSideKick.com in una e-mail.
Ma quanto è probabile, davvero, che un giorno potremmo usare CRISPR per curare l’HIV?
Come CRISPR potrebbe (teoricamente) curare l’HIV
L’HIV infetta le cellule immunitarie normalmente utilizzate per combattere l’infezione nell’ospite del virus. Il virus utilizza il meccanismo di una cellula immunitaria per inserire il proprio DNA nel genoma dell’ospite, consentendo al virus di replicarsi. Se un’infezione da HIV non viene trattata, può portare alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che si traduce in un sistema immunitario gravemente indebolito e lascia la persona infetta altamente vulnerabile ad altre infezioni, tumori e morte prematura.
Le terapie antiretrovirali combinate (cART) rappresentano il pilastro del trattamento dell’HIV e limitano la replicazione del virus, pertanto allungando la vita delle persone a lunghezze quasi normali e riducendo la possibilità di diffondere l’HIV. Tuttavia, queste terapie devono essere assunte per tutta la vita e non essere una cura.
“La sfida attuale nel trattamento dell’HIV risiede nel virus che crea serbatoi genetici resilienti all’interno delle cellule umane”, Elena Herrera-Carrillo, professore associato di malattie infettive presso i Centri medici dell’Università di Amsterdam, ha detto a WordsSideKick.com. Il laboratorio di Herrera-Carrillo si concentra sull’uso di CRISPR per modificare le cellule che ospitano serbatoi di HIV, nonostante la terapia cART in corso. Questo fenomeno è noto come “HIV latente” e si verifica quando il virus infetta un tipo di cellula immunitaria chiamata cellule T di memoria CD4+, che può persistere per decenni.
Le terapie cART possono sopprimere la replicazione virale, ma se il trattamento viene interrotto, “i provirus dormienti possono riattivarsi, rendendo sfuggente una cura”, ha detto Herrera-Carrillo a WordsSideKick.com.
CRISPR funziona prendendo di mira e scindendo sequenze specifiche di DNA dal genoma; una “guida” conduce le famose “forbici molecolari” di CRISPR al gene preso di mira. Ciò disattiva il gene o ne consente la rimozione e lo scambio con DNA diverso. I gruppi di ricerca ritengono che questa strategia potrebbe essere efficace nel rimuovere le infezioni latenti da HIV, perché può colpire il DNA virale incorporato nel genoma, anziché limitarsi a bloccarne la replicazione.
Utilizzo di CRISPR per l’HIV terapia genetica si è mostrato promettente in diversi studi in provetta, una revisione del 2020 in Il giornale di indagine clinica Appunti. Vari gruppi hanno lavorato per portare le terapie dalle provette ai pazienti umani – e questo ci porta all’EBT-101.
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Tutto su EBT-101
Secondo a presentazione recente All’incontro annuale della Società europea per la terapia genica e cellulare a Bruxelles, l’EBT-101 utilizza più guide per individuare più siti nel genoma ed eliminare ampie sezioni di DNA dell’HIV latentemente integrato. Ciò impedisce all’HIV di replicarsi.
Kamel Kahliliprofessore di neurovirologia e editing genetico alla Temple University e co-fondatore di Bioterapia dell’escissionecollabora con l’azienda da dieci anni per sviluppare l’EBT-101. Nel 2020 e 2023Khalili e il suo team hanno pubblicato rapporti che mostravano che l’EBT-100, un precursore dell’EBT-101, prendeva di mira e rimuoveva in modo sicuro il DNA dell’HIV nei primati infetti.
Ora stanno testando la loro strategia di targeting EBT-101 negli esseri umani in un laboratorio sperimentazione clinica in fase iniziale che si concentra principalmente sulla sicurezza del trattamento. I risultati iniziali di tre pazienti trattati non hanno mostrato effetti tossici o eventi avversi gravi. L’HIV di tutti i pazienti è attualmente soppresso con la cART.
“I risultati iniziali sulla sicurezza sono promettenti perché fino ad oggi non sono stati osservati esiti avversi”, ha affermato Hope, il cui laboratorio studia i meccanismi alla base delle infezioni da HIV. “Ma è necessario più tempo per esserne sicuri, a causa del modo in cui le mutazioni genetiche fuori bersaglio possono impiegare anni per manifestarsi in complicazioni”, ha aggiunto.
Gli effetti fuori bersaglio di CRISPR si riferiscono a quando la molecola CRISPR altera il DNA in siti diversi da quelli presi di mira. Questi tagli involontari sono stati a lungo una preoccupazione per i ricercatori che progettano trattamenti CRISPR, quindi saranno qualcosa a cui prestare attenzione con EBT-101, soprattutto da quando il trattamento prende di mira più siti nel genoma.
Inoltre, gli esperti hanno detto a WordsSideKick.com che, anche se la sperimentazione in corso suggerisce che la terapia ha un profilo di sicurezza positivo, non sappiamo ancora se una dose possa colpire efficacemente le cellule latenti dell’HIV e se possa controllare l’HIV negli esseri umani.
“È fondamentale affrontare la questione con cautela”, ha affermato Herrera-Carrillo. “Sebbene l’ottimismo sull’essere sulla strada giusta sia giustificato, è importante riconoscere il lavoro sostanziale che deve ancora essere svolto”.
La sperimentazione clinica testerà successivamente ulteriori dosi di EBT-101 per verificarne la sicurezza e quindi determinerà se il virus rimane soppresso quando ai pazienti viene tolta la terapia cART. Le terapie cART frenano la replicazione dell’HIV, quindi l’unico modo per determinare se i serbatoi di cellule latenti sono stati disabilitati è quello di allentare temporaneamente tali freni.
Le interruzioni del trattamento per l’HIV sono necessarie per determinare se un paziente è in remissione – come è avvenuto nelle poche persone guarite dall’HIV – ma in generale, sono state discusse interruzioni mirate del trattamento a causa dei rischi intrinseci.
A seguito di questi test, i partecipanti allo studio EBT-101 verranno iscritti a a studio di follow-up a lungo termine per 15 anni dopo la dose iniziale per verificare la presenza di effetti avversi a lungo termine. Quindi i dati sono in arrivo, ma ci vorranno anni per arrivare.
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