Perché un vaccino contro la malaria ha impiegato così tanto tempo?

Questo articolo è stato originariamente pubblicato su Scuro.

Quando l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha approvato per la prima volta un vaccino contro la malaria nell’ottobre 2021, è stato ampiamente salutato come una pietra miliare. “Questo è un momento storico”, ha dichiarato quel mese il direttore generale dell’Oms Tedros Adhanom Ghebreyesus.

Il vaccino, soprannominato RTS,S, promette una riduzione del 30% della malaria grave nei bambini completamente vaccinati. Nel 2020, un team di ricerca ha stimato che ogni anno il vaccino potrebbe prevenire tra 3 e 10 milioni di casi di malaria e salvare la vita da 14.000 a 51.000 bambini piccoli, a seconda di come viene implementato.

Ciò che quei plausi spesso non hanno notato, tuttavia, è che l’ingrediente principale del rivoluzionario vaccino aveva in realtà quasi 35 anni e che i ricercatori sapevano dalla fine degli anni ’90 che la formula era probabilmente in qualche modo efficace nel proteggere dalla malaria.

In un momento in cui i vaccini Covid-19 sono stati sviluppati e autorizzati in meno di un anno, il ritardo per la malaria solleva una domanda: perché un vaccino per uno dei principali killer globali ha impiegato così tanto tempo per arrivare? Secondo i ricercatori coinvolti nello sviluppo di RTS,S, la risposta coinvolge le sfide dello sviluppo di un vaccino contro un parassita fastidioso e la cronica mancanza di urgenza e di finanziamenti alla base della ricerca sulla malaria, che ha ostacolato la logistica delle prove di ricerca in ogni fase.

Le persone colpite dalla malaria “non sono europei, non sono australiani, sono bambini africani poveri”, ha affermato Ashley Birkett, direttrice dell’iniziativa per il vaccino contro la malaria presso PATH, un’organizzazione sanitaria globale senza scopo di lucro. “Purtroppo, penso che dobbiamo accettare che questo è parte del motivo della mancanza di urgenza nella comunità”.

I ricercatori stavano cercando un vaccino contro la malaria dalla fine degli anni ’60. Nel 1980, hanno identificato una proteina abbondante sulla superficie del parassita, chiamata proteina circumsporozoite, e si sono resi conto che un vaccino diretto contro questa proteina potrebbe garantire l’immunità. Dopo che i ricercatori del governo degli Stati Uniti hanno sequenziato il gene per la proteina nel 1984, i militari hanno chiesto loro di sviluppare un vaccino contro la malaria per proteggere le truppe all’estero. I funzionari del governo hanno quindi arruolato Smith, Kline & French, una società precursore del gigante farmaceutico GlaxoSmithKline, per aiutarli.

Il lavoro, hanno ricordato gli esperti, è stato estremamente impegnativo. Il parassita della malaria ha un ciclo di vita notoriamente complesso con almeno tre fasi distinte una volta che è all’interno degli esseri umani, e “sta effettivamente cambiando i vestiti durante l’evoluzione, durante il ciclo”, ha affermato Lode Schuerman, direttore degli affari scientifici per il programma globale di vaccini per la salute di GSK . Qualsiasi vaccino sviluppato contro un particolare stadio dovrebbe quindi fermare l’infezione e non funzionerebbe se il parassita è avanzato allo stadio successivo. Inoltre, gli strumenti di base che i ricercatori utilizzano oggi per accelerare lo sviluppo del vaccino non esistevano ancora.

Più di una dozzina di tentativi di vaccinazione basati sulla proteina circumsporozoite hanno fallito. L’eccezione era RTS,S. Alla fine degli anni ’80 e all’inizio degli anni ’90, il team ha scoperto vari dettagli tecnici e uno studio del 1998 in Gambia, che ha coinvolto 250 uomini, ha rilevato che il vaccino ha prevenuto il 34% delle infezioni.

“Quello è stato davvero l’inizio di RTS,S”, ha affermato Brian Greenwood, un esperto di malattie infettive presso la London School of Hygiene and Tropical Medicine che è stato coinvolto nella sperimentazione in Gambia.

Tuttavia, l’attenzione al vaccino, ha ricordato Greenwood, era guidata più dall’interesse intellettuale che dal senso di urgenza medica, almeno per il pubblico più ampio, al di là delle truppe americane. “Non credo ci sia stato alcun tipo di spinta. È stato fatto da persone che erano più accademiche e interessate all’immunologia”, ha detto. “Non è stato visto come un problema di salute pubblica”.

E, le persone coinvolte nello sviluppo del vaccino hanno detto a Undark, lo scatto promettente stava per incorrere in una nuova serie di problemi: la miriade di tribolazioni che derivano dalla sperimentazione di un vaccino che non ha un mercato commerciale.

Nel 1999, Ripley Ballou, un vaccinologo che poi ha lavorato presso il Walter Reed Army Institute of Research, è volato in Europa per incontrare i dirigenti della GSK. “Ero ancora nell’esercito in quel momento”, ha ricordato, “ed eravamo lì con le nostre uniformi in Belgio”. In una sala conferenze con lunghi tavoli, Ballou ei suoi colleghi di GSK si sono seduti e hanno presentato i risultati del processo in Gambia. “Abbiamo avuto questo barlume di speranza che è venuto da questo studio che dice: ‘Sai, cosa sta succedendo qualcosa qui, e pensiamo di aver davvero bisogno di portarlo al passo successivo'”, ha detto. E il passo successivo sarebbe quello di provare il vaccino nel gruppo che ne trarrebbe maggiori benefici: i bambini.

GSK ha accettato di andare avanti, a condizione che Ballou e i suoi colleghi potessero trovare finanziamenti aggiuntivi da un’organizzazione partner. C’era un alto rischio che il progetto fallisse; anche se avesse avuto successo, GSK potrebbe aspettarsi una piccola ricompensa finanziaria. E le forze armate statunitensi non erano più interessate a RTS,S, non convinte che l’efficacia avrebbe fatto abbastanza per proteggere le truppe.

Invece, l’organizzazione partner che ha finanziato il lavoro si è rivelata la Malaria Vaccine Initiative at PATH, fondata appena un anno prima attraverso una sovvenzione della Bill and Melinda Gates Foundation.

Quando i produttori di vaccini hanno iniziato a lanciare prove nei paesi africani, si sono presto resi conto che il compito di testare il vaccino sarebbe stato tutt’altro che facile. C’erano molti problemi logistici, ha detto Ballou. “Dovevamo andare e ci sarebbe stato un edificio senza niente dentro, solo un guscio di cemento, e dovevamo trasformarlo in un laboratorio”, ha ricordato. “Ci è voluto tempo, ci sono voluti soldi”.

Questi studi erano rivolti anche a neonati e bambini piccoli, quindi gli studi di Fase I e II, che esaminano la sicurezza e l’efficacia dell’iniezione, dovevano essere condotti prima negli adulti, poi nei bambini più grandi e infine nei bambini piccoli, ottimizzando il dosaggio contro gli effetti collaterali per ogni fascia di età prima di andare avanti. “Tutto quel processo ha richiesto circa 10 anni”, ha detto Greenwood.

I promettenti risultati degli studi di Fase II, in cui i bambini hanno visto una riduzione del 65,9% del tasso di infezione rispetto al gruppo di controllo nei mesi successivi alla terza dose, hanno portato a uno studio di Fase III su larga scala, che non è iniziato fino al 2009 C’era una curva di apprendimento ripida per la progettazione della sperimentazione, Ballou ha detto: “Nessuno aveva mai condotto una sperimentazione sul vaccino contro la malaria su questa scala”.

Le prove di Fase III si sono svolte dal 2009 al 2014 in sette paesi dell’Africa subsahariana. Hanno iscritto oltre 15.000 bambini. E i risultati sono stati promettenti, tanto che GSK ha iniziato a preparare un impianto di produzione per lo scatto, secondo Schuerman.

Ma nell’ottobre 2015, una revisione dell’OMS dei dati dello studio di Fase III ha rilevato che il tasso di meningite era più alto nel gruppo vaccinato rispetto al controllo e la morte era più alta tra le ragazze che avevano ricevuto un vaccino, sebbene fosse collegato all’iniezione non chiaro. Per affrontare questi problemi e testare il vaccino in un contesto di vita reale più ampio, l’OMS ha chiesto una sperimentazione ancora più ampia. Questo annuncio è venuto dal nulla, hanno affermato diversi scienziati. “Abbiamo dovuto chiudere e mettere in attesa l’intero lato manifatturiero”, ha affermato Schuerman. Invece, ha aggiunto, ancora una volta, il team del vaccino è stato incaricato del lento lavoro di creazione di studi clinici: ricerca di fondi, selezione dei paesi per l’attuazione e assunzione di persone per condurre la sperimentazione.

Oggi, la maggior parte dei ricercatori concorda sul fatto che lo studio aggiuntivo fosse giustificato. “Dato l’atteggiamento nei confronti dei vaccini a livello globale, era importante assicurarsi di escludere potenziali problemi di sicurezza”, ha affermato Wongani Nyangulu, un medico che guida un sito di studio di fase IV nel Malawi meridionale.

Ci sono voluti quattro anni per avviare il processo. Alla fine, 900.000 bambini in Ghana, Malawi e Kenya hanno ricevuto il vaccino. Dopo aver esaminato i risultati, nell’ottobre 2021 l’OMS ha raccomandato l’uso diffuso del vaccino nelle aree di trasmissione della malaria da moderata ad alta. A dicembre, GAVI, l’agenzia globale che finanzia e distribuisce vaccini nei paesi poveri, ha annunciato che avrebbe investito 155,7 milioni di dollari in un Lancio di RTS,S.

Più di 20 anni dopo le prime prove promettenti, RTS,S era pronto per un uso diffuso.

Quando RTS,S è stato approvato, i vaccini per un altro killer globale, Covid-19, erano già stati sviluppati e autorizzati in tutto il mondo, meno di due anni dopo la comparsa del virus.

Le apparenti disparità hanno frustrato alcuni ricercatori dell’Africa subsahariana. “Se la stessa energia e le stesse risorse fossero indirizzate allo sviluppo del vaccino contro la malaria come è avvenuto per il Covid-19, allora la malaria potrebbe essere debellata”, ha scritto Damaris Matoke-Muhia, scienziato del Kenya Medical Research Institute, in un saggio per il sito di sviluppo globale SciDev.Net lo scorso agosto. (All’epoca, ha osservato, la malaria stava uccidendo più persone nel continente rispetto a Covid-19.)

Anche altri ricercatori africani hanno notato la discrepanza. Deus Ishengoma, un esperto di malaria presso l’Istituto nazionale per la ricerca medica in Tanzania, ha osservato che, considerando il Covid, sarebbe “davvero brutto se il mondo ora chiudesse gli occhi per malattie come la malaria”. La velocità di sviluppo del vaccino contro il Covid-19, ha aggiunto, significava “non avremo mai una giustificazione o una scusa per non fare un vaccino per la malaria nei prossimi 10 anni”.

Altri esperti hanno avvertito che fare confronti tra i vaccini non è del tutto equo. “Il Covid è un bersaglio molto più facile per un vaccino”, ha affermato Birkett, dirigente di PATH. La malaria, ha aggiunto, “è probabilmente un ordine di grandezza più difficile”. L’efficacia di RTS,S, hanno affermato diversi esperti, probabilmente ha anche rallentato il processo. E i farmaci antimalarici e altri strumenti hanno a lungo contribuito a compensare il peso della malaria, ha affermato Birkett, quindi il vaccino non era una priorità nello stesso senso rispetto al Covid-19.

Tuttavia, hanno affermato gli esperti, la disparità riflette modelli di vecchia data in cui le malattie mortali ricevono attenzione e quali no. “In primo luogo, questo è il problema che devi affrontare quando stai cercando di sviluppare un vaccino per il quale nessuno vuole pagare”, ha affermato Ballou.

I problemi di finanziamento hanno afflitto ogni fase dello sviluppo, ha affermato Birkett. “Dovevamo procedere in modo molto sequenziale, passo dopo passo, generare i dati, raccogliere fondi, progettare il protocollo”. Diversi esperti temono che le carenze di finanziamento ostacoleranno anche il lancio di RTS,S. Questo è il rischio più grande che il programma di vaccinazione deve affrontare in questo momento, ha affermato Ballou. I fondi per la ricerca e lo sviluppo del vaccino contro la malaria, in particolare per lo sviluppo clinico, hanno registrato una tendenza al ribasso dal 2017 e nel 2020 sono diminuiti di 21 milioni di dollari, un calo del 15% rispetto all’anno precedente, secondo Policy Cures Research, un think tank globale sulla salute.

Lo sviluppo di RTS,S, tuttavia, ha spianato la strada ai vaccini contro la malaria di prossima generazione. Il vaccino R21 dell’Università di Oxford, che ha mostrato un’efficacia promettente del 77% negli studi di Fase II, è probabilmente il prossimo in linea. “Trarranno enormi benefici dal sistema di consegna e dalle autorità di regolamentazione, poiché tutti ci sono abituati”, ha affermato Greenwood. Tuttavia, R21 potrebbe non essere un punto di svolta, poiché si basa sulla stessa formula sottostante di RTS,S, ha affermato Birkett, e “tutti i dati suggeriscono che finora sarà molto simile”.

Nel luglio 2021, BioNTech, una società biotecnologica tedesca che ha co-creato il primo vaccino mRNA Covid-19, ha anche annunciato l’intenzione di utilizzare la stessa tecnologia per sviluppare un vaccino contro la malaria, con studi clinici previsti per il 2022.

La prossima tornata di vaccini, se dovessero rivelarsi sicuri e più efficaci, dovrebbe richiedere molto meno di 35 anni per arrivare sul mercato. “Sono molto fiducioso”, ha detto Birkett, “che potremo andare più veloci la prossima volta”.